【ニュース・ヘッドライン】
- FDA：オサイリスの細胞性医薬品は治験申請/販売承認が必要
- エーザイの抗癲癇薬はスケジュールIIIに
- メディベーション/アステラスの適応拡大試験が成功
- ガーダシルの後継ワクチンの開発が成功
- MK-0859は何年もの間、体内に留まる
- キュービストが皮膚感染症治療薬を米国で承認申請
- GSKが喘息症用薬とHIV/AIDSコンビ薬を承認申請
- FDA諮問委員会がギリアッドの新規作用機序抗HCV薬を支持
- FDA諮問委員会がソブリアードも支持
- EUの委員会がルンドベック/武田やアクテリオンの新薬を支持
- EUで肝静脈閉塞症治療薬が承認
- 米国でアクテムラの皮注用製剤が承認
【今週の話題】
FDA：オサイリスの細胞性医薬品は治験申請/販売承認が必要
（2013年10月22日公表）
米国のオサイリス・セラピュティクス（Nasdaq：OSIR）は細胞性医薬品事業をオーストラリアのメソブラスト（ASX：MSB）に売却することを決めたが、その直前に、FDAが重要な通知を行っていたことが判明した。同社が販売しているGrafixやOvationに関して、天然細胞製品とは認められないので治験申請または生物学的製剤申請を行うよう求めたもの。追加的な開発費負担が発生したことが事業売却の背景の一つだったのではないか。
このリスクは同社のSEC提出資料、フォーム10-Kにも記されていた。ヒトから採取した細胞や組織、そしてこれらを製品化したものは、一定の条件を満たす限り、医薬品としての規制が免除される。同社はヒト間葉系幹細胞性製品であるGrafixなど三製品を規制対象外として2010年以降、順次発売。2013年上半期の売上高は合計930万ドル、前年同期の3倍以上に増加した。2013年8月18日号で書いたように、Grafixは糖尿病性潰瘍治療試験が成功、市場拡大が期待されていた。
ところが、FDAが10月22日に公表したUntitled Letter（題名のない書簡）によると、5月から6月にかけて実施した立ち入り調査でこれらの製品が規制免除の要件を満たしていないことが判明。オサイリスに対して、治験許可申請を行って臨床試験を目的として製品供給する、または、生物学的製剤として販売許可を取得することを求めた。
今後の対応はメソブラストが選択することになるのだろう。書簡送付は9月で、事業売却が発表された10月7日より前なので、メソブラストは知っている筈だ。幸い、Grafixは臨床試験が成功したと報告されているので販売承認取得の目途が立っている筈だが、医薬品は薬効や安全性、品質のハードルが高いので、承認申請の準備に費用や時間が掛かりそうだ。
リンク：FDAのUntitled Letter
エーザイの抗癲癇薬はスケジュールIIIに
（2013年10月22日発表）
エーザイの抗癲癇薬Fycompa（perampanel）は米国で2012年10月に承認された。1年を経てやっと麻薬取締局（DEA）がスケジューリングを決定したので、意見公募期間を経て11月にも発売可能になりそうだ。
米国では、薬物依存のリスクを持つ医物質は麻薬取締局（DEA）が依存性の高さに応じてIからVまでのカテゴリーに分類し、夫々のカテゴリーに応じた生産、処方、流通規制を課す。Iが最も厳しい規制を受ける。新薬の場合、FDAが必要に応じて開発者に依存性試験の実施を求め、その結果などに基づいてカテゴリー分けして、販売承認後にDEAに連絡、DEAが最終決定する。ところが、近年はDEAのカテゴリー分け（『スケジューリング』）手続きが長期化しており、有効な新薬を逸早く医療現場に届けることができなくなった。
新薬は承認から5年間、市場を独占する排他権が与えられ、その間はGE品が承認されないが、スケジューリングが遅れると排他権を享受できる期間が減少し、投資採算が悪化してしまう。対策として、エーザイはコロンビア特別区巡回控訴裁判所に職務執行令状を出してDEAに早く結論を出すよう命ずることを請願した。同時に、FDAに対して、独占権の発効時期を承認時ではなく、DEAがスケジューリングを決定し医薬品添付文書の内容が確定した時期に変更するよう請願した。
前者は控訴裁判所が10月22日付で却下した。職務執行令状という例外的な救済手段が必要であることが十分に立証されていない、と判断した。エーザイ、そして他の医薬品開発企業にとって残念な判決だが、Fycompaだけに関していえば、影響は小さい。同じ10月22日付の官報（Federal Register）で、スケジュールIIIに分類する予定であることをDEAが公表したからである。11月21日まで意見を受け付け、その後、最終決定する。
抗癲癇薬では、ファイザーのLyrica（pregabalin）、UCBのVimpat（lacosamide）がスケジュールV、ヴァレアントのPotiga（ezogabine/USAN）はIV。IIIはモルヒネ系の一部や、ジャズ・ファーマシューティカルズのナルコレプシー治療薬、Xyrem（sodium oxybate）と同じ。意外に厳しい評価で販売面では不利だが、主として難治性の癲癇患者に使われるだろうから、大きなハンデにはならないだろう。
新薬排他権起算日問題は未決定。レーベルは頻繁に見直され、メーカーの都合による改定もあるのでレーベル確定を起算日とすることにはテクニカルな問題がありそうだ。しかし、エーザイの主張にも一理あるので、FDAが再考する可能性は十分にあるだろう。何れにせよ、結論が出るまで時間が掛かりそうだ。
リンク：Federal Register（2013年10月22日付）の当該箇所（pdfファイル）
【新薬開発】
メディベーション/アステラスの適応拡大試験が成功
（2013年10月22日発表）
Xtandi（enzalutamide）をアステラス製薬と共同開発しているメディベーション（Nasdaq：MDVN）は、化学療法未経験の去勢抵抗性転移性前立腺癌患者を対象とした適応拡大試験が中間解析で成功したと発表した。全生存のハザードレシオは0.7、pは0.0001未満、メジアン生存期間は32.4ヶ月で偽薬群の30.2ヶ月を上回った。
共同主評価項目であるCT画像などに基づくPFS（無進行生存期間）もハザードレシオ0.19、pは0.0001未満となり成功。独立データ安全性評価委員会は、治験を完了して偽薬群の患者がXtandiによる治療を受けられるようにすることを勧告した。
前立腺癌の治療法は、切除、放射線療法、ホルモン療法など。ホルモン療法（薬物去勢療法とも呼ばれる）によってアンドロゲンをブロックすれば進行を抑制することができるが、やがて、PSA値が再上昇し始めると去勢抵抗性前立腺癌と分類される。
前立腺癌は緩徐なのでその後の治療方針は国や医療施設、あるいは患者の年齢などによって異なるが、転移したり、癌の進行に伴う症状が出始めると、化学療法の可否を検討することになる。今回の治験はこの段階の患者を対象に日本を含む世界の医療施設で行われた。
Xtandiは経口アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤で、2012年に米国で、翌年には欧州でも承認され、日本でも承認審査中。現在の用途は化学療法を受けて再発した/不応だった患者だが、今回の用途が承認されれば、もっと早い段階で使えるようになる。
作用機序的にはホルモン療法の一つなので、将来はbicalutamideなどの代わりに、更に早い段階で用いられる可能性もある。bicalutamideはアンタゴニストではなくアゴニストとして作用してしまう可能性が指摘されており、直接比較試験をやれば勝てるかもしれない。市場性はこの用途が一番大きいので、挑戦する価値がある。
この活性成分は、Michael JungとCharles SawyersがUCLA時代に発見したもの。第二世代品がARN-509で、ジョンソン・エンド・ジョンソンが今年6月に関連資産を6.5億ドル＋達成報奨金3.5億ドルで買収、今月、第三相試験を開始した。
抗癌剤の偽薬対照単剤投与試験は倫理的な問題を孕んでおり、例えば今回の試験は、Zytiga（abiraterone acetate）が承認された後だったら不可能だっただろう。偽薬群の患者がenalutamideまたはZytigaで治療できるようになったことは、その意味で、好ましい結果だ。ARN-509の試験は転移前の患者を対象にすることでこの問題をクリアした。
リンク：両社のプレスリリース
ガーダシルの後継ワクチンの開発が成功
（2013年10月24日発表）
MSDは、V503の第三相試験が成功し年内に承認申請する計画であることを明らかにした。米国のワクチン・プログラムを検討する委員会、ACIPで報告するとともに、プレスリリースを出した。
V509は同社の子宮頸癌予防用ワクチン、Gardasil（和名ガーダシル）の後継品で、6型、11型、16型、18型に加えて、新たに31型、33型、45型、52型、58型のウイルス抗原を加えた9価HPVワクチン。子宮頸癌の原因になりうるウイルスの87％をカバーしている。データは今後、発表されるが、カバレッジが広い分、子宮頸癌予防効果も高いだろう。
尤も添付文書に記載されている子宮頸癌予防効果（『ワクチン効率』）は配合されている型のウイルスによる子宮頸癌/前癌性病変だけを評価したものなので、カバレッジが広くもっと多くの子宮頸癌を予防できるとしても、添付文書上の予防効果は大して変わらないかもしれない。奇妙な話だが、専門家の真実と私たち一般人の真実は必ずしも同じではないのだ。
GardasilやGSKのワクチンの弱点は、既に感染している人に対する子宮頸癌予防効果が弱いこと。このため、性的感染していない可能性が高い、9～10歳の接種が望ましい。それ以外の年齢でも適応にはなるが、保険還元の対象になる年齢層は国によって区々だ。
リンク：MSDのプレスリリース
MK-0859は何年もの間、体内に留まる
（2013年10月4日発表）
MSDが第三相試験を実施しているCETP阻害剤、MK-0859（anacetrapib）は、服用を止めても消失するまで何年も掛かることが判明した。流石に活性は低下するようだが、副作用リスクも低下するのか、長期的な暴露による弊害が発生しないかどうか、進行中のアウトカム試験が完了したらデータを十分に検討する必要がありそうだ。
この問題は、Gotto等の論文原稿がAmerican Journal of Cardiology誌に受理され、ホームページに掲載されたことによって表面化した。臨床開発の早い段階で半減期の長さが明らかになったため、18ヶ月間投与するDEFINE試験に参加した患者を対象に、投薬完了後のHDL-C値やLDL-C値の推移と薬剤の残存状況を追跡調査した。その結果、完了後12週間経っても血漿濃度が投与中の定常状態のトラフ（谷）値の4割程度にしか下がらず、LDL-C値やHDL-C値も治療開始前の水準に戻らなかった。
それどころか、2～4年経っても少量が残り、効果も消えないことが判明した。
慢性疾患の薬物療法は薬を飲み続けないといけないのが難だが、悪いことばかりではない。遺伝子療法やiPS療法は、副作用など不都合な事態が生じた時でもスイッチをオフにすることができないが、薬は投与を止めればオフにできる。しかし、MK-0859のように薬物や作用が何年も続く薬は、副作用を止めることができないかもしれない。
MK-0859はHDL-Cを倍以上に増やし、LDL-Cを4割程度減らす効果を持つため、心筋梗塞予防効果を検討する大規模アウトカム試験が進行中で、2017年頃に結果が出る見込み。メジアン4年追跡するので、累積投与量相関的な副作用が発生しないかどうか、ある程度の結論を出すことができるだろう。
リンク：Gotto等（The American Journal of Cardiology誌）
【承認申請】
キュービストが皮膚感染症治療薬を米国で承認申請
（2013年10月22日発表）
マサチューセッツ州の新興製薬会社であるキュービスト・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：CBST）は、TR-701（tedizolid phosphate）を急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症の治療薬として米国で承認申請したと発表した。MRSAを含むグラム陽性菌に有効な、第二世代oxazolidinoneで、静注用と経口剤が用意されている。同社が今年9月にTrius Therapeuticsを買収して入手したもので、北米や欧州以外ではバイエルが開発販売する。
リンク：キュービストのプレスリリース
GSKが喘息症用薬とHIV/AIDSコンビ薬を承認申請
（2013年10月22～25日発表）
GSKは、fluticasone furoateの吸入用製剤を喘息症維持療法薬として米国で承認申請した。Breo（fluticasone furoateとvilanterolの合剤）の活性成分の一つだが、FDAは長期作用性ベータ2作用剤を喘息症に用いることに懐疑的でCOPD向けにしか承認されていないので、単剤だけでも承認を取っておくことが重要だ。ベストセラー製品であるAdvairやFluventに配合されているfluticasone propionateの新しい塩で、一日一回の吸入で足りることが特徴。
GSKは、HIV/AIDS治療用のトリプルコンビ薬を欧米で承認申請したことも発表した。塩野義製薬が創製しファイザーを含む三社の合弁会社であるViiVヘルスケアが販売しているインテグラーゼ・ストランド・トランスファー阻害剤、Tivacay（dolutegravir）の活性成分と、GSKが開発した核酸系逆転写阻害剤、abacavirとlamivudineを配合しており、一日一回の服用で足りるためピル・バーデンが緩和する。
ギリアッドが販売しているStribild（和名スタリビルド）と比べると、インテグラーゼ阻害剤はdolutegravirの方がIsentress（和名アイセントレス）抵抗性ウイルスの多くに活性を維持している点で優れ、プロテアーゼ阻害剤でブーストしていない点も同時服用薬との相互作用に悩まなくてよいので好ましい。しかし、abacavirはある種の遺伝子多型を持つ患者は副作用が発生しやすく、Stribildのtenofovir disoproxil fumarateの方が第一選択薬に適している。このため、総合的にはStribildに見劣りする。
リンク：fluticasone furoateのプレスリリース（10/23付）
リンク：トリプルコンビ薬米国申請のリリース（10/22付）
リンク：同、欧州申請のリリース（10/25付）
【承認審査・委員会】
FDA諮問委員会がギリアッドの新規作用機序抗HCV薬を支持
（2013年10月25日発表）
FDAの抗ウイルス薬諮問委員会が、ギリアッド（Nasdaq：GILD）のGS-7977（sofosbuvir）を慢性C型肝炎の治療薬として承認することを全員一致で支持した。ウイルスの遺伝子に組み込まれている、NS5Bポリメラーゼという増殖に必要な酵素を阻害する経口剤で、承認されればクラス初。プロテアーゼ阻害剤と異なり、遺伝子型I型に加えてII型、III型、IV型などにも有効で、II型やIII型を治療する場合は、ribavirinと二剤併用で足りるのでインターフェロン不耐患者にも適している。
I型やIV型は、少なくとも現時点ではインターフェロンやribavirinと三剤併用する必要があるが、全体の治療期間は12週間で足りるので、副作用に苦しむ期間を短縮し、インターフェロンやribavirinの薬剤費を減らすこともできる。将来的にはプロテアーゼ阻害剤やNS5A複製複合体阻害剤と組み合わせて、I型でもインターフェロン抜きで治療することが可能になるだろう。
2011年にファーマセットを110億ドルで買収して入手したパイプライン。高い買い物だったが、競合他社のセットバックによって、投資回収の道筋が開けてきた。
リンク：ギリアッドのプレスリリース
FDA諮問委員会がソブリアードも支持
（2013年10月24日発表）
FDA抗ウイルス薬諮問委員会は、Sovriad（simeprevir、和名ソブリアード）の承認も全員一致で支持した。慢性C型肝炎の治療に用いるNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤で、ジョンソン・エンド・ジョンソンがメディビアから共同開発独占販売権を得て開発、承認申請したもの。日本では先月、承認された。
Incivek（telaprevir、和名テラビック）などとの違いは、一日一回服用で足りること。臨床試験データ上では効果も高そうだが、直接比較試験ではないので明確ではない。慢性C型肝炎の奏効率はウイルス量や人種、合併症の進行度合いなどによって異なるので、患者背景が異なると奏効率も変わる可能性がある。
NS3プロテアーゼにQ80K置換のあるウイルスには効果が弱い。米国の場合、Ia型ウイルスの半分近くがこの遺伝子多型を持っているため、事前に検査を行って、もし該当する場合は他の薬を選ぶことになりそうだ。一部の諮問委員は禁忌にすべきと主張した模様。また、アフリカ系や東アジア系の患者における奏効率が見劣りした模様。有害事象はラッシュや光過敏などで、忍容性はそれほど悪くなさそうだ。
リンク：JNJのプレスリリース
EUの委員会がルンドベック/武田やアクテリオンの新薬を支持
（2013年10月25日発表）
EMA（欧州薬品庁）の医薬品科学的評価委員会であるCHMPが10月の会議でルンドベック/武田の新規抗鬱剤とアクテリオンの新規肺高血圧症治療薬の承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内に承認されることになる。
リンク：CHMPのプレスリリース
ルンドベック/武田薬品のBrintellix（vortioxetine）は、成人大鬱病の治療薬として承認申請された。セロトニンなどの神経伝達物質の作用を阻害/増強する経口剤。鬱病はSSRIなど既存の薬が有効で、第二選択薬が奏功するケースも含めて過半の患者が改善するが、難治性の患者には有望な選択肢になるだろう。主な有害事象は悪心。米国では9月に承認された。
リンク：両社のプレスリリース
スイスのアクテリオンが承認申請したOpsumit（macitentan）は経口エンドテリンA/B受容体拮抗剤で、II型とIII型の肺高血圧症の治療に用いる。希少疾患としては大規模なアウトカム試験が行われ、6分歩行距離を3％程度改善する効果等が認められた。主な有害事象は貧血や鼻咽頭炎など。
リンク：アクテリオンのプレスリリース
適応拡大では、TNF阻害剤のCimzia（certolizumab pegol、和名シムジア）を乾癬性関節炎に用いることが支持された。一方、アムジェンのXgeva（denosumab、和名ランマーク）を非転移性去勢抵抗性前立腺癌の骨転移予防に用いることは支持されなかった。2年超の期間に骨に転移する患者が52％から47％に、5ポイント程度減る程度の効果しかなく、副作用リスクを正当化できないと判断した。この用途はFDAも同様な理由で承認しなかった。
Xgevaは画期的な作用機序を持つため顎骨壊死症のリスクが小さいことが期待されたが、この用途では高量を投与するせいか15人に一人の割合で発生した。
リンク：CHMPのXgeva適応拡大に関するコメント（pdfファイル）
【承認】
EUで肝静脈閉塞症治療薬が承認
（2013年10月22日発表）
イタリアのGentium（Nasdaq：GENT）は、Defitelio（defibrotide）がEUで承認されたと発表した。造血幹細胞移植の前段階として化学療法を施行すると重度VOD（肝静脈閉塞症）が発生するリスクがあるが、この治療に用いる。Defitelioはブタ粘膜DNA由来の一本鎖オリゴデオキシリボヌクレオチド。あまりキチンとした試験は行われていないが、米国の患者登録データにより移植後の生存率を向上する効果が示唆されたため、例外的条項に基づいて承認された。
リンク：Gentiumのプレスリリース（pdfファイル）
米国でアクテムラの皮注用製剤が承認
（2013年10月22日発表）
ロシュは、Actemra（tocilizumab、和名アクテムラ）の皮注用製剤が米国で承認されたと発表した。既存の静注用製剤は患者の体重1kg当り8mgを4週間に一回投与するが、皮注用は体重に係らず162mgを週一回、自己注する。日本では今年3月に承認。
リンク：ロシュのプレスリリース
今週は以上です。
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