【ニュース・ヘッドライン】
- AASLD：インターフェロン無しでもC型肝炎を治療できる！（アボット、ベーリンガー、ギリアッド）
- AHA：serelaxinは急性心不全の呼吸困難を改善
- AHA：アムジェンの抗PCSK9抗体の第二相試験データ
- アブラキサンは転移性膵癌にも有効
- ムコ多糖症IV-A治療薬が第三相試験で歩行能力を改善
- MSDの睡眠薬が承認申請
- FDAの諮問委員会がノバルティスとノボの新薬を支持
- ファイザーの経口抗リウマチ薬が承認
- VotubiaがEUでも承認
- サノフィが大腸癌用薬の価格を半値に引き下げ
- 胎盤幹細胞療法の死亡報道
【新薬開発】
AASLD：インターフェロン無しでもC型肝炎を治療できる！
（2012年11月10日発表）
AASLD（米国肝臓疾患学会）で、経口剤だけを使った慢性C型肝炎の治験結果が続々と発表される。複数の会社の開発品が第三相試験入りする見込みであり、順調なら2014年にも実用化されそうだ。
まず、アボットの後期第二相試験中間解析。I型ウイルス感染者約450人を組入れて、3～4種類のメカニズムの異なる薬を様々に組み合わせて8週間または12週間治療したところ、投与完了後12週間経った時点の持続的ウイルス学的奏功率が初回治療患者で85～89％、ヌル・レスポンダー（初回治療に反応しなかった二次治療患者）でも89～93％と極めて高い成果を上げた。Ib型は96～100％、Ia型でも79％～96％。数値が一番よいのは4剤併用12週間だが、3剤併用でも、あるいは4剤併用8週間コースでも、それほど見劣りしない。
試験薬はribavirin以外は未承認で、ABT-450（プロテアーゼ阻害剤。ritonavirでブーストする）、ABT-267（NS5A阻害剤）、ABT-333（ポリメラーゼ阻害剤）。ribavirin以外の三剤を併用した群も87％と中々良かったので、ribavirin不耐患者には有力な治療オプションになりそうだ。尚、C型肝炎やHIV/AIDSなどの領域では、開発品同士の併用試験を行うことが認められている。
アボットは第三相試験に進む考え。どの治療プロトコルを選ぶか悩ましいが、三剤8週コースを想定して開始し、反応が不十分ならもう一剤追加するなり12週間に延長するなりするResponse-Guided Treatmentが好ましいだろう。不必要な多剤併用は忍容性を悪化させ医療経済的にも不適切だからだ。
リンク：アボットのプレスリリース
ベーリンガー･インゲルハイムの後期第二相SOUND-C2試験の中間・最終解析も発表される。初回治療を受けるI型患者362人を組入れて、プロテアーゼ阻害剤BI 201335（faldaprevir）とポリメラーゼ阻害剤BI 207127そしてribavirinの三剤で28週間治療したもの。肝硬変合併など難治性患者も組入れたり四剤併用ではないことが影響したのかアボットの試験ほど奏功率が高くないが、治療オプションの一つにはなりそうだ。同社も間もなく第三相試験を開始する予定。
リンク：ベーリンガーのプレスリリース
抗HIV薬で大きなシェアを持つギリアッド（Nasdaq: GILD）もC型肝炎に力を入れており、経口剤だけの第三相試験を一足早く開始した。ポリメラーゼ阻害剤GS-7977（sofosbuvir）とNS5A阻害剤GS-5885の合剤と更にribavirinを服用する三剤併用で12週間コースと24週間コースをテストする。
AASLDでは第二相ELECTRON試験の中間解析結果が発表される。プレスリリースによると、初回治療患者25人では三剤併用治療完了後4週間経った時点で25人全てがウイルス探知不能だった。小規模な試験なので過大評価はできないが、アボットの試験とは異なりプロテアーゼ阻害剤を使わずに成果を上げたことに驚かされる。
リンク：ギリアッドのプレスリリース
AHA：serelaxinは急性心不全の呼吸困難を改善
（2012年11月7日発表）
RLX030（serelaxin）の第三相急性非代償性心不全試験の詳細がAHA科学部会とLancet誌で発表された。二種類の主評価項目のうち呼吸困難症状をVAS（ビジュアル・アナログ・スケール）で計測しAUC（曲線下面積）を群間比較した解析ではp=0.007と有意に優れていたが、もっと分かりやすい、中程度以上改善した患者の比率（奏功率）はserelaxin群27％、偽薬群26％、p=0.7で殆ど効果がなかった。
前者は5日間、後者は24時間のデータなので、serelaxinの効果は24時間以上経ってから発揮されると考えることもできるが、ある程度の効果はあるが大きな効果はないと考えることもできる。症状改善効果は他の評価項目でも見られるので、結局、この「ある程度の効果」が臨床的にあるいは薬物経済学的にどの程度意味があるのかが論点になりそうだ。各種医療報道を読むと、エキスパート評価は区々のようである。
主評価項目の解析計画は、アルファを0.025ずつ配分し、片方だけが下回った場合でもその評価項目に関しては仮説が立証されたとみなす。二次的評価項目は、退院且つ生存期間が両群ともメジアン48日でフェール、60日心血管死・心不全腎不全再入院率も13.2％対偽薬群13.0％でフェールした。一方で、180日心血管死は36例（6.1％）対55例（9.6％）でp=0.028、安全性評価項目の180日死亡は42例（7.3％）対65人（11.3％）でp=0.02と、死亡リスクに関しては良さそうな数値が出た。
尤も、上位の解析がフェールしたことや、イベント数が少なくp値がそれほど低くないことを考えれば、退院を早めることができず再入院も防げないのに救命作用を発揮するという不可思議な現象を深く考える必要はないだろう。死亡例に関する詳細解析結果が明らかになるまでは、serelaxinは穏やかな呼吸困難改善作用を持ち副作用で早死にするリスクは小さい、位に受け止めておけばよいだろう。
serelaxinは天然のペプチドホルモンを遺伝子組替えで製造したもので、第三相試験では30mcg/kg/日を48時間点滴静注した。ノバルティスが2010年に買収したCorthera社のパイプライン。同社は承認申請に向けて審査機関と相談する考えだ。症状改善作用だけに基づいて承認される可能性はあるが、この作用が不十分と評価されるようなら承認されないリスクがあり、大きくないと評価されるようなら承認されても使われないリスクがありそうだ。
リンク：ノバルティスのプレスリリース
リンク：Lancet論文の抄録
AHA：アムジェンの抗PCSK9抗体の第二相試験データ
（2012年11月5-6日発表）
異脂血症治療薬はCETP阻害剤の開発が行き詰る一方で、ISIS/サノフィがApoB-100アンチセンス薬mipomersenを欧米で承認申請し、ACCで抗PCSK9抗体の治験データが発表されるなど、新しいメカニズムの注射用薬の開発が活発化している。AHAではアムジェンの抗PCSK9抗体MG145の様々な第二相高脂血症治療試験の結果が発表されると共に、著名医学誌三誌に論文が刊行された。
スタチン服用者に追加投与した二本の試験では、6種類の用量・投与頻度でLDL-C値が偽薬比42～66％低下した。不耐患者を対象とした試験では、ezetimibe併用時の有効性も窺われた。AMG145は皮注で二週間に一回と四週間に一回の投与法をテスト、前者のほうが効果が高そうだが、後者でもかなりの効果がありそうだ。忍容性はそれほど悪くなさそうだ。
PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）はLDL-C受容体に結合して零落を誘導する。ミスセンス多型を持つ人は心血管疾患のリスクが低いと言われている。抗PCSK9抗体がPCSK9に結合するとLDL-C受容体が長持ちするため、血液中のLDL-Cが肝臓など組織の中に取り込まれるのを促進することができる。リジェネロン（Nasdaq: REGN）がサノフィと提携して、今年7月にREGN727/SAR236553の第三相試験を開始した。
AMG145も早晩、第三相入りするだろう。大規模なアウトカム試験で心血管疾患抑制効果を確認する必要があるだろうから、実用化までは時間が掛かりそうだ。
リンク：アムジェンのニュースページ
リンク：Lancet誌治験論文
リンク：Circulation誌治験論文（オープンアクセス）
リンク：JAMA誌治験論文（オープンアクセス）
アブラキサンは転移性膵癌にも有効
（2012年11月9日発表）
セルジーン（Nasdaq: CELG）は、Abraxane（paclitaxelナノパーティクル、和名アブラキサン）の第三相転移性膵臓線腫一次治療試験が成功したと発表した。gemcitabineと併用した群の全生存期間がgemcitabine単剤群を有意に上回った。データは来年1月のGI ASCO（米国臨床腫瘍学会の胃腸癌シンポジウム）で発表される予定。
膵癌の試験は中々成功せず、Tarceva（erlotinib、和名タルシバ）は治験で寿命をほんの少し延ばしただけだったが承認され広く用いられるようになった。Abraxaneの試験はgemcitabine・Tarceva併用とは比較していないが、患者にとってはこの比較が最も重要なので、どんなデータが発表されるか注目される。
リンク：セルジーンのプレスリリース
ムコ多糖症IV-A治療薬が第三相試験で歩行能力を改善
（2012年11月5日発表）
カリフォルニアの希少疾患用薬開発企業であるバイオマリン（Nasdaq: BMRN）がBMN-110の第三相試験の結果を発表した。ムコ多糖症IV-A型の176人を偽薬、2mg/kgを2週間に一回、同じ量を週一回投与する3群に無作為化割付して24週間治療したところ、6分間歩行テストの成績が各14m、15m、37m改善し、週一回投与群は偽薬比有意に改善した。一方、二次的評価項目は3分間階段テストも努力肺活量（FVC)もフェールした。バイオマリンは2013年から承認申請を開始する予定。
ムコ多糖症IV-A型はN-acetylgalactosamine 6-sulfatase（GALNS）の欠乏でケラタン硫酸が蓄積し、骨に異常が出る。世界で400人の患者が診断されている。I型、II型は酵素補充療法が日本を含む多くの国で実用化されたが、IV-A型の酵素補充療法はBMN-110が初めて。バイオマリンはムコ多糖症I型治療薬AldurazymeやVI型治療薬Naglazymeを開発した実績を持つ。
リンク：バイオマリンのプレスリリース
【承認申請】
MSDの睡眠薬が承認申請
（2012年11月8日発表）
MSD（米国メルク）はFDAがMK-4305（suvorexant）の承認申請を受理したと発表した。オレキシン受容体拮抗剤という新しい作用機序を持つ不眠症治療薬で、MSDは薬効確認試験二本、長期投与・離脱試験一本、翌日運転試験二本を実施、総睡眠時間を延ばし入眠潜時を短縮する作用と安全性を確認した。
オレキシンは外側視床下部で分泌される神経ペプチドで、ナルコレプシーという昼間話している時でも急に眠ってしまう疾患では、オレキシンが不足していることが多い。副作用でナルコレプシーになったら困るが、これまでのところ情動性脱力発作は発生していないようだ。
リンク：MSDのプレスリリース
【承認審査・委員会】
FDAの諮問委員会がノバルティスとノボの新薬を支持
（2012年11月17-18日発表）
FDAは内分泌代謝学薬諮問委員会を招集し、17日はノバルティスのクッシング症候群治療薬Signifor（pasireotide）、18日はノボ ノルディスクのinsulin degludecについて、意見を聞いた。
Signiforは10人の委員全員が便益がリスクを上回ると判定した。クッシング病は副腎皮質刺激ホルモンの過剰分泌により様々な症状が発生する。治療には同社のSandostatinが用いられるが、Signiforはより多くの種類のソマトスタチン受容体を作動することができる。
リンク：ノバルティスのプレスリリース
degludecは事前にFDAのブリーフィング資料が公表され、心血管疾患リスクが論点になっていることが判明、ノボの株価が急落した。私は10月28日号で、治験成績が悪い可能性だけでなく、心血管アウトカム試験が実施されないリスクをFDAが懸念している可能性もあると指摘したが、後者が正解のようだ。データの上では心血管疾患リスクが対照群（偽薬、活性薬）より高かったが有意ではなく、程度も少し高いだけだ。誤差である可能性も否定できず、真実であったとしても深刻な懸念ではないだろう。
一方で、経口剤と異なりインスリンの心血管アウトカム試験は活発ではない。偽薬を長期間毎日注射させるのは不適当なので活性薬対照試験を行うことになるが、実薬同士の比較は差が生じ難いので、大規模、長期になってしまう。
私はノボがアウトカム試験にコミットすれば諮問委員会の支持を得られると予想していたので、支持8人、反対4人と票が分かれたのが意外だった。アウトカム試験については12人全員が承認後に実施すべきと答えた。
株価は好感したが、FDAの諮問委員会は決定機関ではなく文字通りの諮問機関なので、支持が反対を上回ってもあまり意味がなく、票が分かれたことのほうが重要だ。今後、ノボとFDAがアウトカム試験のデザインや完了時期について協議し、話がまとまればdegludecが承認されるだろう。但し、今回の諮問委員会の騒動はイメージダウンになる公算があり、サノフィのLantusから大きなシェアを奪うのは難しくなった。Lantusは2015～16年にバイオシミラーが発売される可能性もあり、ノボは早く発売する必要がある。
degludecは同社のアシル化技術を応用して開発した長期作用性インスリンで、超速効性インスリンを配合したプリミックスも同時に承認申請された。
リンク：ノボのプレスリリース
【承認】
ファイザーの経口抗リウマチ薬が承認
（2012年11月6日発表）
FDAは、ファイザーの経口抗リウマチ薬Xeljanz（tofacitinib）を承認した。この用途のJAK阻害剤は初めて。強力な免疫抑制作用を持つので、バイオ薬や他の強力免疫抑制剤との併用は禁忌。第三相試験では5mgと10mg（何れも一日二回服用）がテストされたが、5mgしか承認されなかった。臨床試験では、強力免疫抑制剤には付き物の、日和見感染や癌、リンパ腫などの増加が見られた。
JAKはIL受容体が発する細胞内シグナル伝達に関与するキナーゼ。そのせいか、Xeljanzの臨床的効用・副作用はアクテムラ（抗IL-6受容体抗体）とよく似ており、アクテムラの経口版と考えれば覚えやすい。
報道によるとファイザーは月2000ドル強の価格で発売する模様で、バイオ薬よりやや低いが高価な薬であることに変わりはない。尤も、バイオシミラーとは異なりxeljanzのような小分子薬のGE薬は安価なので、十数年後には豊かでない人でも治療を受けられるようになるだろう。また、他社も競合品を開発するだろうから、治験に参加する方法もあるだろう。
リンク：FDAのプレスリリース
リンク：ファイザーのプレスリリース
VotubiaがEUでも承認
（2012年11月5日発表）
ノバルティスのVotubia（everolimus）が結節硬化症候群（TSC)患者の手術不要な腎血管筋脂肪腫（非癌性腎臓腫瘍）の治療薬として承認された。薬物療法は初めて。TSCはmTORが関与する希少疾患で、VotubiaのようなmTOR阻害剤に反応する。治験では、反応率が42％で偽薬群の0％を大きく上回った。
リンク：ノバルティスのプレスリリース
【製薬会社の動き】
サノフィが大腸癌用薬の価格を半値に引き下げ
（2012年11月8日）
Cancer Letterによると、サノフィはZaltrap（ziv-aflibercept）の米国での価格を5割引き下げることを決めた。8月に大腸癌の二次治療薬として承認されたばかりだが、月11000ドル程度と高価であるために、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC）が使用しないことを決定しNY Times紙上で公表するなど話題になっていた。
ZaltrapはAvastinと同じ作用機序で治験成績も大差ない。サノフィはAvastinの価格を参考にした模様だが、厄介なことに、Avastinの用量は併用薬によって異なる。調査によると、二次治療では一回用量5mg/kgと10mg/kgが半々である模様だ。サノフィは10mg/kgを念頭にZaltrapの価格を決めたが、5mg/kgを使っている医療施設ではAvastinの倍の費用になってしまう。
米国は自由薬価なので上げることも下げることも可能だが、大幅な引き下げは難しい問題を孕む。高齢者向け医療制度のメディケアの場合、実勢価格が低下してから保険還元価格が下がるまでタイムラグがあるので、医療施設が5500ドルで仕入れて使った場合、メディケアから8000ドル弱、患者から3000ドル支払いを受けて大きな薬価差益が生じてしまう。尤も、アメリカのことだから、政府・州政府が迅速に対応するだろう。
リンク：Cancer Letter 2012年11月8日号（今号はオープンアクセス）
【医薬品の安全性】
胎盤幹細胞療法の死亡報道
（2012年11月8日）
胎盤由来の幹細胞の試験に関するスキャンダルめいた話をBloombergが報じた。幹細胞療法は山中教授らのノーベル賞受賞で注目されているだけに、ドキッとする。Bloombergは幹細胞治療自体ではなく開発企業の情報開示姿勢を問題にしているのだが、注目されている企業、研究者は襟を正し李下に冠を正さず、マスコミに過剰な期待も過剰な批判もさせないように注意すべき、という教訓になりうる。
この胎盤幹細胞はイスラエルのPluristem Therapeutics（TASE PLTR）の開発品で、幹細胞療法らしく、様々な大きく異なる疾患を対象として臨床試験が行われている。イスラエルではcompassionate useも認められている模様で、治療法としては未承認だが、命に係る疾患で他に治療法がない場合に用いることはできる。今年5月に骨髄異形成の少女に、8月にリンパ腫で骨髄機能不全を合併した中年女性に、9月には急性骨髄性白血病の中年男性に投与し血球細胞の回復に成功したことが発表された。
ところが、Bloobergによると、成功時は大々的にプレスリリースを出したのに最初に治療を受けた少女が退院後に死亡した時は直ぐに公表しなかった。同社は三例の治療成功を発表した後に増資で資金調達を行ったが、その真っ最中だったので秘匿したというのだ。Pluristem社はこの報道に反発、通常の治験ではないので退院後は追跡調査を行わず、遺族が自発的に連絡するまで知らなかったと反論した。
Pluristem社の主張はリーズナブルだが、治療成功時だけ喧伝し退院後は知らないのではバランスに欠ける。少女は赤血球が増えたのだから治療が成功したことは確かだが、その後の転帰を追跡しなければ治療成功とは言えず、もし追跡するつもりがないならば、その程度の研究の成果を喧伝すべきではなかっただろう。Bloombergが主張するように、他の患者に実力以上の期待を抱かせるのは酷だ。研究者にとっては臨床検査値が改善し症状が改善すれば成功かもしれないが、患者にとっては、それでも死亡した事実のほうが重いだろう。
リンク：Pluristemのプレスリリース
リンク：Bloombergの報道1
リンク：Bloombergの報道2
今週は以上です。
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