今週はCHMP月例会議の結果発表と副作用関連の話題があった為、長文になってしまいました。台風と同じで、こんな日もあると大目に見て頂けると幸いでする。
【ニュース・ヘッドライン】
- ノボ ノルディスクも週一回投与型GLP-1作用剤で第三相試験へ
- ファイザーのザーコリは薬効確認試験が成功
- ロシュのPerjetaは全生存の解析も成功
- FDA諮問委員会が多発骨髄腫の新薬を支持、超低分子量ヘパリンは支持せず
- CHMPが複数の新薬に肯定的評価
- ファイザーの超希少疾患用薬はFDAに承認されず
- イグザレルトの急性冠症候群再発予防もFDAに承認されず
- セルジーンが欧州でレブラミドの一次治療承認申請を撤回
- フィニバックスで院内感染肺炎を治療する時は用量用法に注意
- オルメテックに又々副作用疑惑
【新薬開発】
ノボ ノルディスクも週一回投与型GLP-1作用剤で第三相試験へ
ノボ ノルディスクは週一回投与型GLP-1作用剤NN9535（semaglutide）の二型糖尿病第三相試験を2013年に開始することを6月21日に発表した。複数の試験に計8000人以上を組入れる予定。第二相試験は数年前に完了していたのだが、同社のVictoza（liraglutide、和名ビクトーザ、一日一回皮注）の長期徐放製剤と比較検討していたため、遅れた。薬効自体はliraglutideと同程度である模様なので、作用の安定性などが優れているのだろう。
GLP-1作用剤は他のインスリン分泌促進剤と異なり低血糖が起こり難く、穏やかな体重抑制作用を持つことが特徴。アミリン（Nasdaq: AMLN）が2005年に第一号のByetta（exenatide、和名バイエッタ、一日二回皮注）を米国で発売した。しかし、注射薬であることなどが原因で売上高が期待されたほど伸びていない。
このため、週一回型の開発が活発化しており、アミリンが2011～2012年に欧米でexenatideの長期徐放製剤Bydureonを発売したのに続き、2013年にはグラクソ･スミスクラインがGSK716155（albiglutide）を、イーライリリー／ベーリンガー･インゲルハイムはLY2189265（dulaglutide）を、夫々承認申請する予定だ。
夫々に異なった技術を用いているので、血糖降下作用や体重減少作用、あるいは副作用のプロファイルがどの程度異なるのか注目される。Bydureonは製剤技術上の制約から注射針が太目で注射箇所反応が比較的発生しやすいので、新薬はこの点における優位性も注目される。
尚、Byettaは米国以外の市場ではイーライリリーが販売しているが、ベーリンガー･インゲルハイムと血糖治療薬分野で包括的な提携を結んだため、アミリンに販売権を返上する予定。
リンク：ノボ ノルディスクのプレスリリース（pdfファイル）
ファイザーのザーコリは薬効確認試験が成功
ファイザーはALK阻害剤Xalkori（crizotinib、和名ザーコリ）の第三相試験が成功したと6月19日に発表した。治験の対象であるALK融合遺伝子陽性非小細胞性肺癌は既に承認されているが、第二相試験の反応率（奏効率）データに基づく承認だったので、きちんとした試験で延命効果を確認する必要があった。
今回の試験の主評価項目は無増悪生存期間であり、厳密に言えば延命効果が確認されたとはいえないし、現時点ではどの程度延びたのかも明らかではない。しかし、対照群（イーライリリーのAlimtaまたはサノフィのTaxotereを投与）より有意に優れていたのだから、効果が小さかったとしても意味はあるだろう。一次治療試験（化学療法薬と白金薬の併用療法と比較）も進行中。
ALK融合遺伝子は染色体転座によってEML4などの遺伝子とALK遺伝子の一部が結合したもので、独立行政法人科学技術振興機構の戦略的創造研究推進事業プロジェクトの一つで肺癌との関連が発見された。非小細胞性肺癌の患者の数％では、極めて活性が高いALK融合蛋白が産生されており、XalｋokiのようなALK阻害剤に良く反応する。
ファイザーの製品なので日本が一番にはなれなかったのだが、そんなことは誰も気にしていない。日本人を含めて世界の人に貢献するほうが遥かに価値が高い。また、このプロジェクトの目的が肺癌の研究ではなかったこともインプリケーションがある。更に、地味で手間と時間と費用が掛かる研究の重要性を示した点では、C型肝炎ウイルスを同定したカイロン社（後にノバルティスが買収）やノーベル化学賞を受賞した下村脩の業績とも共通している。
リンク：ファイザーのプレスリリース
ロシュのPerjetaは全生存の解析も成功
米国の加速審査・承認、EUの条件付き承認、日本の迅速審査は、何れも、致死的疾患や難病に用いる薬の開発をスピードアップすることが狙いである。欧米の場合は、代理マーカー（例えば癌における反応率）に基づいて承認された薬は、市販後に臨床的な効用（癌の場合は延命効果や症状緩和効果）を確認する必要がある。確認できなかった場合は承認を取り消されることもあるが、されない場合もある。
ロシュのPerjeta（pertuzumab）は第三相試験で無増悪生存期間延長効果が確認され、米国で今月、承認されたが、今回、延命効果も確認されたことが6月22日に発表された。米国で転移性乳癌の適応が取り消されたAvastin（bevacizumab）の轍を踏まずに済んだ。
Perjetaは乳癌の二割程度で過剰発現しているher2をブロックする抗体医薬で、同社のHerceptin（trastuzumab、日本では中外のハーセプチン）に似ているが、結合部位が異なり、her2がher3などの二量体を形成して共役するのを妨げる。このためHerceptinとシナジーがあり、her2陽性転移性乳癌の一次治療にdocetaxel（サノフィのTaxotere）と三剤併用する。細胞培養過程にトラブルを抱えている模様であり、FDAは、承認したのはこのトラブルに影響されない製品だけという意味不明のプレスリリースを出している。
リンク：ロシュのプレスリリース
リンク：FDAの承認時プレスリリース（6月8日付）
【承認申請・承認】
FDA諮問委員会が多発骨髄腫の新薬を支持、超低分子量ヘパリンは支持せず
FDAは6月20日に腫瘍学薬諮問委員会を召集し、二種類の新薬について意見を求めた。米国の新興製薬会社であるオニクス（Nasdaq: ONXX）が難治性多発骨髄腫に承認申請したKyprolis（carfilzomib）は11人が承認を支持し、他は棄権が一人いただけだった。一方、サノフィが化学療法誘導性静脈血栓塞栓の予防薬として承認申請したAVE5026（semuloparin）は反対が14人、賛成は一人だけだった。
米国の場合、諮問委員会は決定権を持たず、FDAが承認の是非を決める。Kyprolisは審査官が深刻な副作用を警戒している模様だが、血液癌の薬は常に慎重な評価を受けるので、いつものことである。禁忌が増えそうだが、承認されるだろう。AVE5026は諮問委員が審査官の評価に同意した格好であり、承認されない可能性が高まった。
Kyprolisは武田薬品／ジョンソン･エンド･ジョンソンのVelcade（bortezomib）と同じプロテアソーム阻害剤だが、阻害力が高く、作用が選択的であるため末梢神経症を誘発しにくい。第三相試験中だが、第二相単群試験の反応率データに基づいて、RevlimidまたはthalidomideとVelcadeによる治療を既に経験し最終治療に応答しなかった再発性・難治性の患者に限定して、承認申請された。
FDAが慎重なのは、この第二相試験で心臓や肝臓の重篤な有害事象が見られたことが一因だ。試験薬との関連性が疑われる症例もあったが、対照群が設定されていないので、発生頻度を比較して副作用かどうか推測する手法が使えない。
多発骨髄腫の試験では特定の蛋白などを代理マーカーに用いて反応の有無を判定するが、代理マーカーの変化が延命効果とどう相関するかは不透明である。抗癌剤は深刻な副作用が付き物なので便益と天秤に掛けなければならないが、検査値の変化だけでは同じ次元で比較できない。
一番良いのは、無作為化対照試験で延命効果を確認することが望まれる。寿命が延びる可能性があるなら重い副作用があっても容認されるかもしれないからだ。少なくとも、どのような副作用があるのか確認するのは患者に対する誠意である。しかし、一方で、新薬の開発や承認審査をスピードアップすることも患者に対する誠意なので、バランスが難しい。
Velcadeも第二相試験のデータに基づいて承認されたが、当時は多発骨髄腫に承認されている薬があまりなかった。今日では多くの薬が存在するので承認のハードルが上がるのは当然だが、多発骨髄腫は使える薬の数と余命が相関するので、新薬が待望されていることには変わりはない。
諮問委員会の圧倒的多数が支持したので、承認される可能性が高まった。審査期限は7月27日。
サノフィは低分子量ヘパリンのベストセラーであるLovenox（enoxaprin、和名クレキサン）を持っているが、米国ではGE薬が発売され、売上高が減少に転じた。AVE5026は効果や安全性でLovenoxを凌ぐと期待され、関節手術や腹部大手術後の静脈血栓塞栓予防で4本の第三相直接比較試験が行われたが、どの試験でも効果がLovenoxと大差なかった。
GE薬と大差ない新薬を発売しても売れないため、サノフィは方針を転換。Lovenoxが承認されておらず偽薬対照試験を行うことが可能な、冒頭の用途で第三相試験を実施した。遂に成功したが、この用途のリスクは、予防の価値を認めてもらえない可能性があることだ。今回の諮問委員会も、semuloparinの価値というよりは、静脈血栓塞栓を予防することで患者の寿命や生活品質を改善できるのか、もし出来ないならそのような薬物療法を施行する意義は何なのか、ということが論点になった。
具体的には、症候性静脈血栓塞栓の発生率が1.2％と偽薬群の3.4％より有意に低かったが、この数値は、100人中97人には効果がない（やらなくても起きない又はやっても起きる）ことを意味している。3割以上の患者が治療を完遂せず離脱したので、誤差範囲も大きいはずだ。延命効果はなかった。大出血事故は両群同程度だったが、通常よりも発生率が高く、外挿性（特定の患者、医療施設で観察された現象が他のもっと多くの患者、医療施設でも再現されるか否か）に疑問が呈された。
結局、サノフィの狙いが外れたことになる。もし治験で臨床的に重要な効能が見られたならば違う結果になっただろうから、挑戦する価値はあった。新薬開発に失敗は付き物であり、大局的に考えれば失敗も前進である。
尚、腫瘍学ではFragmin（dalteparin、米国ではエーザイが販売）が承認されているが、用途は症候性静脈血栓塞栓の治療であり、予防とは意味が違う。
リンク：オニクス社のプレスリリース
リンク：MedPageTodayのAVE5026に関する記事
CHMPが複数の新薬に肯定的評価
EUの医薬品審査組織であるCHMPは6月の会議を経て21日に以下の肯定的評価と否定的評価を出した。肯定的評価を受けたものは2～3月以内に承認されるだろう。
肯定的意見：
NPS社／武田薬品のRevestive（teduglutide）･･･GLP-2アナログ。摘出術などが原因で短腸症候群を発症し栄養物点滴を受けている患者の栄養物投与量を減らすことが出来る。米国でも承認審査中。米国外は武田薬品が販売する。
リンク：初の短腸症候群治療薬に関するCHMPのリリース
リンク：肯定的意見に関するCHMPのリリース（pdfファイル）
リンク：NPSと武田のプレスリリース
アストラゼネカのZinforo（ceftaroline fosamil）･･･点滴用広域セファロスポリンで第5世代とされる。複雑皮膚・軟組織感染症や地域感染性肺炎の治療に用いる。武田薬品が創製したTAK-599を導入したもので、米国ではフォレスト（NYSE: FRX）が2011年1月にTeflaro名で発売した。
リンク：肯定的意見に関するCHMPのリリース（pdfファイル）
リンク：アストラゼネカのプレスリリース
ノバルティスのSeebri（glycopyrronium）･･･長期作用性ムスカリン・ブロッカー。COPDの維持療法として用いる。そーせい社が買収したArakis社がVectura社と共同開発し、ノバルティスに導出したもの。
リンク：肯定的意見に関するCHMPのリリース（pdfファイル）
リンク：ノバルティスのプレスリリース
ノバルティスのAfinitor（everolimus）の適応拡大･･･mTOR阻害剤。既に膵原性神経分泌腫瘍や腎臓癌に承認されているが、ホルモン受容体陽性・her2陰性の末期乳癌に用いることが支持された。転移性乳癌の多くが該当するので、出番が大きく増えることになる。
リンク：肯定的意見に関するCHMPのリリース（pdfファイル）
リンク：ノバルティスのリリース
否定的意見：
ファイザーがイスラエルのProtalix社からライセンスして承認申請したELELYSO（taliglucerase alfa）･･･ガウシェ病の酵素補充療法。ヒト・グルコセレブロシダーゼを人参細胞に組入れて培養したもの。効果や忍容性の点では合格だったが、英国のシャイア社が類似した薬で希少疾患用薬排他権を持っているため、承認見送りとなった。
リンク：否定的意見に関するCHMPのリリース（pdfファイル）
リンク：二社のプレスリリース
ファイザーの超希少疾患用薬はFDAに承認されず
ファイザーはtafamidis meglumineをTTR-FAP（トランスサイレチン家族性アミロイド多発性ニューロパシー）という超希少疾患の治療薬として欧米で承認申請し、EUでは昨年11月に承認されたが、米国は審査完了通知を受領したことを6月18日に発表した。FDAは追加試験を要求しているとのことだ。5月に開催された諮問委員会で支持を受けなかったことを考えれば、意外感は小さい。
TTR-FAPは遺伝子変異が原因でアミロイド繊維が蓄積し、神経変性を誘発する。患者数は世界で8000人、うち米国は3000人と推測されている。
リンク：ファイザーのプレスリリース
イグザレルトの急性冠症候群再発予防もFDAに承認されず
ジョンソン･エンド･ジョンソンは米国でXa阻害剤Xarelto（rivaroxaban）を急性冠症候群の再発予防薬とて適応拡大申請していたが、審査完了通知を受領した（6月21日発表）。これも、諮問委員会で反対が賛成を上回ったので意外感は小さい。
第三相試験が成功したが、効果は大きいとも小さいともいえる。これは他の新薬にも言える事だが、複数の薬を服用している患者に効果を上乗せするのは容易ではなく、統計学的に有意であっても副作用や費用と釣り合うかどうか、議論の的になる。臨床的な効用を調べるには大規模な試験が必要であり、小さな効果を検出するためには厳格な試験が必要だが、この二つを両立するのは難しい。
Xareltoの場合も、追跡打切り例が多く、これらの患者の転帰次第では結論がひっくり返る可能性があることがボトルネックになった。更に、大出血のリスクも有意に高かった。
大規模な試験は費用と時間が掛かるので、再試験が実施される可能性は低いだろう。この用途ではBMS／ファイザーのXa阻害剤apixabanの第三相試験がフェールした。ベーリンガー･インゲルハイムのPradaxaや第一三共のedoxabanは第三相試験は行われていない。開発が暗礁に乗り上げた。
リンク：ジョンソン･エンド･ジョンソンのプレスリリース
セルジーンが欧州でレブラミドの一次治療承認申請を撤回
セルジーン（Nasdaq: CELG）は2010年12月にEUでRevlimid（lenalidomide、和名レブラミド）を多発骨髄腫の一次治療薬として適応拡大申請したが、6月21日に撤回を発表した。臨床試験のデータの成熟を待って再申請する構え。
撤回の理由は明らかではないが、Revlimidの試験では二次性腫瘍の増加が見られる。EUの承認用途である二次治療では審査機関（CHMP）が便益のほうが大きいと判定したが、一次治療は維持療法も含めて長期間投与することになるので、長く追跡して二次性腫瘍が更に増えるかどうか確認するようセルジーンに求めたのではないだろうか。
リンク：EUのプレスリリース
リンク：セルジーンのプレスリリース
【医薬品の安全性】
フィニバックスで院内感染肺炎を治療する時は用量用法に注意
EUの承認審査機関であるEMAは、ペネム系抗生物質であるDoribax（doripenem、和名フィニバックス）に関する勧告を6月22日に発出した。複数の用途で承認されているが、人工呼吸器関連などの院内感染肺炎を治療する時には、承認されている用量・治療日数では足りない可能性があるので注意せよ、というもの。
具体的には、腎クリアランスが増大している患者、且つ又、非発酵グラム陰性菌感染者には、500mgではなく1gに増量し、8時間おきに通常より長い10～14日に亘って投与することを推奨した。後者のうち緑膿菌やアシネトバクターが原因と疑われるケースでは、必要に応じてアミノグリコシド系抗生剤の併用を検討する。
今回の勧告は人工呼吸器関連肺炎（VAP）の臨床試験で死亡率が標準治療薬より高かったことを受けたもの。塩野義製薬からライセンスして日本国外で販売しているジョンソン・エンド・ジョンソンは、治験中断の翌年にドクターレターを発出し、FDAは治験データを公表した。FDAは先に実施された院内感染肺炎試験の一つで肺炎関連死亡例が多かったため効果不足を疑い、この用途では承認しなかった。一方、EUは承認していたので、FDAとは異なる対応となった。。
リンク：EUのリリース
リンク：米国で1月3日付で発出されたVAP試験中止に関するドクターレター
オルメテックに又々副作用疑惑
メイヨー･クリニックの胃腸学者が、第一三共の降圧剤Benicar（olmesartan、和名オルメテック）とセリアック病類似疾患の関連性を指摘する論文を刊行した。3年間に22人が来院し、セリアック病の抗体検査を受けたが陰性で、20人はグルテンを避ける食事療法を施行したが成功せず、Benicarの服用を止めたら軽快したというもの。著者は、リスクは小さく効用のほうが上回るものの、発症すると深刻なので、下痢や体重減少が見られる時は注意するよう呼びかけた。
今後、様々な研究が行われるだろう。現段階で考えるべき要素は二つあるだろう。一つは、Cardiobriefがエキスパートの意見として指摘したように、薬を止めたら軽快したというだけでは証拠不十分であることだ。軽快後に再び投与して症状が再発するようならば容疑が濃厚になる。残念ながら、今回の研究ではそこまで調べていない。
第二は、FDAが過去にこの問題を検討したことがあるらしいことだ。著者から2009年に報告を受けたFDAは過去の試験のメタアナリシスを行ったが、特別な問題は浮上しなかった（MedPageTodayの報道による）。
リンク：Mayo Clinic Proceedingsの論文（pdfファイル、オープン･アクセス）
リンク：Cardiobriefの記事
リンク：MedPageTodayの記事
今週は以上です。
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